هل يمكن أن يساعد العلاج الجيني CRISPR في علاج مرض الزهايمر؟

كجزء من الدراسة الأولى ، طور باحثون في جامعة كاليفورنيا سان دييغو تقنية تعديل الجينات باستخدام كريسبر التي تستهدف على وجه التحديد بروتين طليعة الأميلويد (APP) ، والذي يلعب دورًا حاسمًا في مرض الزهايمر.

ينتج جين APP منتجات مختلفة ، بعضها وقائي (sAPPa) ، بينما يرتبط البعض الآخر ، مثل بيتا أميلويد ، بعلم الأمراض.

يهدف هذا النهج إلى تقليل إنتاج بيتا أميلويد مع تعزيز الإجراءات الوقائية العصبية. لاختبار استراتيجيتهم ، أجرى الباحثون تجارب على الفئران المصابة بمرض الزهايمر.

ووجدوا أن علاج كريسبر أدى إلى انخفاض في لويحات بيتا أميلويد ، وانخفاض في علامات التهاب الدماغ ، وزيادة في منتجات APP الوقائية العصبية ، وتحسين وظائف الجهاز العصبي والسلوكي.

الأهم من ذلك ، أن تحرير كريسبر لم يسبب أي آثار جانبية غير مرغوب فيها في الفئران السليمة.

أخبر الدكتور برنت أولستون ، المؤلف الرئيسي وباحث ما بعد الدكتوراه في معهد ألتمان للأبحاث السريرية والتحويلية في جامعة كاليفورنيا في سان دييغو ، أخبار طبية اليوم أن “فكرة العلاج لدينا هي استخدام كريسبر لإحداث تغيير في جينوم المريض يقي من مرض الزهايمر.”

حتى الآن ، اختبرنا هذا النهج على الفئران التي لها نفس خصائص المرض مثل مرضى الزهايمر البشريين ووجدنا أن علاجنا يقلل من علامات المرض. علاوة على ذلك ، لم يلاحظ أي آثار جانبية غير مرغوب فيها.

“تم تصميم علاج CRISPR الخاص بنا بحيث يمكن تطبيقه على جميع أشكال مرض الزهايمر (أي الأنواع العائلية والمتفرقة). نحن نعمل حاليًا على ترجمة هذا النهج من المختبر إلى العيادة بهدف أن يكون العلاج الجيني القائم على كريسبر خيارًا علاجيًا للمرض يومًا ما “.
– الدكتور برنت أولستون

في دراسة أخرى ، طور فريق من الباحثين من جامعة ديوك أسلوبًا علاجيًا محتملاً باستخدام تقنية كريسبر لاستهداف عامل خطر وراثي لمرض الزهايمر يسمى APOE-e4.

يؤدي وراثة هذا الجين إلى زيادة احتمالية الإصابة بمرض الزهايمر ، حيث تزيد نسخة واحدة من APOE-e4 من الخطر بمقدار ضعفين إلى ثلاثة أضعاف ، وتزيد نسختان من الخطر بحوالي ثمانية إلى اثني عشر ضعفًا.

استخدم الباحثون منصة علاج إبيجينوم تعتمد على استراتيجية تحرير CRISPR / dCas9 لخفض مستويات APOE-e4.

أظهر مرشحهم الرئيسي نجاحًا كبيرًا في تقليل مستويات APOE-e4 في الخلايا الجذعية التي يسببها الإنسان والمشتقة من الخلايا الجذعية. أدمغة مصغرة من مريض الزهايمر ، وكذلك في نماذج الفئران المتوافقة مع البشر.

الأهم من ذلك ، أن هذا النهج لم يؤثر على مستويات متغيرات APOE الأخرى التي يعتقد أن لها تأثير محايد أو وقائي.

قال الدكتور أورنيت تشيبا فالك ، الأستاذ في مركز أبحاث مرض الزهايمر ومركز علم الجينوم والبيولوجيا الحاسوبية ، المركز الطبي بجامعة ديوك ، وهو مؤلف مشارك كبير في الدراسة ، إنهم طوروا هذه المنصة العلاجية الجديدة لمرض الزهايمر بناءً على تحرير الجينات تكنولوجيا.

قال الدكتور شيبا فاليك: “تقلل المنصة من التعبير عن APOE ، أقوى عامل خطر وراثي لمرض الزهايمر ، عن طريق إغلاق المنطقة الجينومية المحيطة بالجين مما يجعله أقل وصولاً إلى آلية النسخ”.

“تقدم هذه الدراسة إثبات المفهوم لاستراتيجيتنا العلاجية في كل من النماذج الخلوية والقوارض البشرية ، مما يدل على الفعالية والآثار المفيدة المتعلقة بأمراض الزهايمر “.

“APOE هو هدف علاجي جديد ناشئ لمرض الزهايمر. مهدت نتائج هذه الدراسة الطريق للعلاج الجيني في مرض الزهايمر وتوفر الأساس لتقدم علاج الإبيجينوم الذي يستهدف APOE نحو الدراسات السريرية والطب الدقيق في نهاية المطاف في مرض الزهايمر. “
– د. أورنيت شيبا فالك

قال ريموند جيه تيسي ، الرئيس التنفيذي لشركة MDm والمدير الطبي الرئيسي في INmune Bio MNT أن “هذه التكنولوجيا رائعة وواعدة.”

قال تيسي: “ومع ذلك ، قد لا يكون مرض الزهايمر هو أفضل مكان لتطبيق كريسبر في هذا الوقت”.

“علاج مرضى (الزهايمر) بكريسبر لمنع تكوين أميلويد إضافي هو استراتيجية محيرة. كما أفهمها ، سيوقف علاج كريسبر إنتاج الأميلويد ولكنه لن يزيل الأميلويد لمرضى (الزهايمر). أليس دور العلاج الموجه للأميلويد هو إزالة الأميلويد من الدماغ؟ هل لوقف إنتاج الأميلويد نفس فائدة إزالة الأميلويد من الدماغ؟ قال “لا أعرف”.

“هل هذه النتيجة جيدة بما يكفي لإجراء تجربة سريرية؟ أعتقد أنه من السذاجة افتراض أن منع المزيد من إنتاج الأميلويد سيكون له نفس الفوائد العلاجية مثل إزالة الأميلويد من الدماغ. إما أن أحتاج إلى مزيد من المعلومات ، أو أن هذه الاستراتيجية العلاجية تحتاج إلى مزيد من البحث.

– د. ريمون ج. تيسي

عند التفكير في النهج الثاني ، قال الدكتور تيسي ، “60 بالمائة من مرضى (الزهايمر) يعبرون عن ApoE4. لسوء الحظ ، لا نعرف أي المرضى سيصابون بـ ApoE4 (المرض) “.

“علاوة على ذلك ، نحن لا نفهم ما يفعله ApoE4. أي ، هل يرتبط ApoE4 بمرض يسبب (الزهايمر) أم أن ApoE4 هو سبب التدهور المعرفي؟ في رأيي ، يجب إجراء بحث إضافي لفهم تأثير “إسكات” ApoE4 قبل تطبيقه على البشر بشكل أفضل “.

“أعتقد أن الوقت قد حان لتوسيع جهودنا بما يتجاوز الاستراتيجيات العلاجية لاستهداف الأميلويد – فنحن نعلم جيدًا مدى نجاح ذلك. ApoE4 هدف مثير للاهتمام يستحق المزيد من الدراسة “.
– د. ريمون ج. تيسي

هناك العديد من الأهداف الأخرى التي تستحق التفكير فيها. وأضاف الدكتور تيسي: “نحن نحب التهاب الأعصاب ولدينا بيانات تدعم هذه الاستراتيجية العلاجية”.

كما أشار الدكتور تيسي إلى أن التكلفة عامل مهم يجب مراعاته في العلاجات الجينية. في الوقت الحالي ، يتم تسعير جميع العلاجات الجينية المتاحة بملايين الدولارات.

يجد مجتمع الزهايمر أن تكلفة عقار ليكانيماب (Leqembi) تبلغ 26500 دولار سنويًا ، وهو أمر مرهق بالفعل. من المتوقع أن يكون علاج كريسبر المضاد للأميلويد أكثر تكلفة من العلاجات القائمة على الأجسام المضادة.

تؤثر هذه القضية العملية على المرضى ودافعي الأموال والحكومات ، حيث يجب أن تكون تكلفة العلاجات ، وخاصة الوقائية منها ، أقل من تكاليف العلاج.

سيكون من المهم الموازنة بين جاذبية التكنولوجيا الجديدة وتطبيقها العملي.

في النهاية ، هذه الاستراتيجيات العلاجية في مرحلة إثبات المفهوم ، وهناك حاجة إلى مزيد من البحث.

ليس فقط لمواصلة دراسة الأهداف العلاجية المناسبة ولكن أيضًا للنظر في التحديات العملية والمالية لتقديم هذه الأنواع من العلاج في الممارسة العملية.