جزيء جديد يستهدف الجاني الرئيسي

أشارت الدراسات السابقة إلى أنه في سياق مرض الزهايمر، يصبح PU.1 نشطًا بشكل مفرط في تعزيز الالتهاب من خلال التعبير الجيني في الخلايا المناعية للخلايا الدبقية الصغيرة في الدماغ.

وفقًا للنتائج الجديدة، يحد A11 من هذا النشاط الإشكالي لـ PU.1 عن طريق تجنيد بروتينات أخرى لقمع الجينات الالتهابية التي يشارك PU.1 في تنشيطها.

وكانت المجموعة البحثية قد أجرت سابقًا دراسات حددت PU.1 كعامل رئيسي في تنظيم الالتهاب المفرط في الخلايا الدبقية الصغيرة في نماذج الفئران المصابة بمرض الزهايمر.

بدأ هذا البحث الجديد بتجارب مصممة لتأكيد الإمكانات العلاجية لاستهداف PU.1. ولتحقيق ذلك، قام العلماء بتحليل التعبير الجيني في الخلايا المناعية من عينات الدماغ لمرضى الزهايمر المتوفين ونماذج الفئران، ومقارنتها مع الضوابط غير المصابة بالزهايمر.

كشفت هذه المقارنات عن تغيرات كبيرة في التعبير الجيني للخلايا الدبقية الصغيرة بسبب مرض الزهايمر، مع كون الزيادة في ارتباط PU.1 بالأهداف الجينية الالتهابية جزءًا ملحوظًا من هذه التغييرات.

بالإضافة إلى ذلك، أظهر الفريق أن انخفاض نشاط PU.1 في نموذج فأر مصاب بمرض الزهايمر أدى إلى انخفاض في كل من الالتهاب وموت الخلايا العصبية.

تحدث المؤلف الرئيسي الدكتور لي هوي تساي، أستاذ علم الأعصاب في معهد بيكاور في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا ومدير معهد بيكاور ومبادرة شيخوخة الدماغ في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، إلى مجلة ميديكال نيوز توداي، قائلًا: “لقد أجرينا فحصًا لجزيء صغير ضد عامل، PU.1، الذي ينشط الجينات المشاركة في الاستجابة الالتهابية.

“زيادة نشاط هذا العامل يزيد من خطر الإصابة بخرف الزهايمر. وأوضح الدكتور تساي: “لقد أظهرنا أن أفضل ما لدينا، A11، قلل من الالتهاب العصبي والأمراض المرتبطة بمرض الزهايمر في نماذج متعددة من الفئران المصابة بمرض الزهايمر وحسّن وظيفتها الإدراكية”.

في هذا البحث، سعى الفريق إلى معالجة الالتهاب المرتبط بمرض الزهايمر والذي يتم تعديله بواسطة البروتين PU.1، وهو أمر بالغ الأهمية للعديد من العمليات الفسيولوجية.

إن استهداف PU.1 بشكل مباشر غير ممكن بسبب دوره في وظائف الجسم الطبيعية.

ولذلك، قام الفريق بفحص أكثر من 58000 مركب كيميائي للعثور على تلك القادرة على تخفيف الالتهاب الناجم عن PU.1 في مرض الزهايمر دون التأثير على مستويات PU.1.

وبعد اختبارات صارمة، تم تحديد ستة مركبات مرشحة، وكان A11 هو الأكثر فعالية.

“أظهرت هذه الدراسة أن تحديد الأدوية ضد PU.1 يمكن أن يكون نهجًا قابلاً للتطبيق لعلاج الأمراض الالتهابية العصبية بما في ذلك مرض الزهايمر.”

الدكتور لي هوي تساي

وتم تقييم A11 بشكل أكبر في نماذج الخلايا التي تحاكي الخلايا المناعية للدماغ البشري، المصنوعة من الخلايا الجذعية المشتقة من المريض.

يقلل A11 بشكل كبير من الالتهابات الخلوية وعلامات الإجهاد، مما يجعل الخلايا تتصرف مثل الخلايا السليمة.

يعمل A11 عن طريق “تحويل” دور PU.1 من “المنشط” الجيني إلى “كاتم الصوت”، مما يوفر وسيلة جديدة للسيطرة على الالتهاب العصبي في مرض الزهايمر.

قام فريق البحث بتوسيع أبحاثهم حول فعالية A11 لتشمل نماذج الفئران التي تعاني من أعراض تشبه أعراض مرض الزهايمر. في البداية، أكدت دراسات الحركية الدوائية أن A11 يخترق الدماغ ويحتفظ به، وهو عامل حاسم في العلاجات التي تستهدف الجهاز العصبي المركزي.

تمت دراسة ثلاثة نماذج من الفئران تمثل الأمراض المختلفة المرتبطة بمرض الزهايمر.

ومن المشجع أن علاج A11 أدى إلى انخفاض الالتهاب العصبي، وتقليل موت الخلايا العصبية، بل وأظهر تغيرات إيجابية في مناطق الدماغ المرتبطة بالذاكرة.

ولتقييم الوظيفة الإدراكية، خضعت الفئران لاختبارات الذاكرة المعتمدة على المتاهة.

تفوقت الفئران التي عولجت بـ A11 بشكل ملحوظ على المجموعة الضابطة في مهام مثل تحديد موقع منصة مخفية في الماء، مما يشير إلى تعزيز مهارات التعلم والذاكرة.

قال الدكتور ج. ويس أولم، الذي لم يشارك في هذا البحث إم إن تي أن هذه الدراسة “تمثل نتيجة أولية مثيرة للاهتمام فيما يتعلق بنهج علاجي مبتكر محتمل لمنع وتخفيف ظهور مرض الزهايمر، إلى جانب أشكال أخرى من الخرف والأمراض العصبية.”

“إن الفيزيولوجيا المرضية (سلسلة الأحداث التي تؤدي إلى مرض يمكن تشخيصه) للخرف متعددة العوامل، ولكن الالتهاب العصبي – أي العمليات الالتهابية التي تؤثر على الخلايا العصبية والخلايا الداعمة لها، والتي تسمى الخلايا الدبقية – قد وجد أنه يرتبط بشكل متكرر بعرض مبكر وأكثر وضوحًا للمرض. “.

– الدكتور ج. ويس أولم

وأضاف الدكتور أولم أن “العديد من المسارات الخلوية ارتبطت بارتفاع معدل الإصابة ومدى الالتهاب العصبي، بما في ذلك المسار الذي يتضمن بروتينًا يسمى PU.1”.

وأوضح الدكتور أولم أن هذه “البروتينات تعمل بمثابة ما يسمى بعوامل النسخ، مما يعني أنها تساعد على تنشيط سلسلة من الخطوات الجزيئية في نواة الخلية والتي من خلالها يتم تكوين الجين – وهو جزء من الحمض النووي الذي يشفر بروتين معين أو عائلة من البروتينات – يتم التعبير عنها لعمل نسخة (نسخة) من نفسها عبر جزيء آخر ذي صلة، يسمى messenger RNA (mRNA).”

“يتم بعد ذلك ترجمة نسخة mRNA هذه إلى بروتين ينفذ الوظائف الخلوية، وتبين أنه في الفئران ذات الميل العالي نحو الإصابة بأمراض التنكس العصبي، فإن PU.1 لديه ميل مرتفع لربط وتنشيط الأهداف على الحمض النووي”. – قال أولم.

وأشار إلى أن “الباحثين هنا تمكنوا من العثور على جزيء مضاد يسمى A11، والذي يساعد على التصدي لنشاط PU.1 ويبدو أنه يقلل من ظهور المرض”.

وأوضح الدكتور أولم كيف لا يزال الخرف من بين أكثر أنواع الأمراض صعوبة في التعامل معها، مما يسبب عبئًا عاطفيًا وجسديًا كبيرًا على المصابين، وكذلك أسرهم ومقدمي الرعاية لهم.

ويتجلى هذا في مقاييس مثل عدد سنوات الحياة المعدلة حسب الإعاقة (DALYs) التي يتم فقدانها سنويًا بسبب الخرف في الولايات المتحدة.

في حين كان هناك انخفاض طفيف في معدل حالات الخرف الجديدة في السنوات الأخيرة – حتى مع الأخذ في الاعتبار الانخفاض الأخير في متوسط ​​العمر المتوقع في الولايات المتحدة – إلا أن المرض لا يزال حالة طبية باهظة الثمن ومعقدة مع خيارات علاجية محدودة لتغيير أو تحسين تطوره .

وخلص الدكتور أولم إلى أنه “إذا دعمت الأبحاث الإضافية النتائج كما تم التأكد منها في هذا التقرير، فقد يفتح ذلك إمكانية العلاج من خلال فئة جديدة من المرشحين العلاجيين الذين قد يساعدون، بمفردهم أو بالاشتراك مع أدوية وتدخلات أخرى، في تعزيز نوعية الحياة والحد من ظهور وشدة الخرف وفئات الأمراض ذات الصلة في وقت مبكر.