- اكتشف الباحثون أن إنتاج الطاقة يمكن أن يتعطل قبل ظهور مرض الزهايمر.
- ولم تكن الآلية التي يقوم عليها هذا الأمر واضحة.
- استخدم فريق من الباحثين نماذج الخلايا العصبية لفك جزء من دورة كريبس الذي تعطل في الميتوكوندريا لدى الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر.
يستخدم الدماغ ما يصل إلى 20% من طاقة الجسم، وهو يفعل ذلك بكفاءة مدهشة.
ومع ذلك، فإن هذا يجعله العضو الأكثر تطلبًا لعملية التمثيل الغذائي في الجسم، وتسمح لنا إشارات الخلايا باستخدام هذه الطاقة بتنفيذ العمليات المعرفية في الدماغ.
يمكن أن يؤدي تعطيل استقلاب الطاقة وبالتالي إرسال الإشارات بين خلايا الدماغ إلى حدوث مشاكل في الإدراك
ويرتبط هذا بخلل وظيفي في الميتوكوندريا، وهي العضيات الموجودة داخل الخلايا والتي تنتج الطاقة التي تحتاجها الخلايا.
قال الدكتور كليفورد سيجيل، طبيب الأعصاب في مركز بروفيدنس سانت جون الصحي في سانتا مونيكا، كاليفورنيا الأخبار الطبية اليوم في رسالة بريد إلكتروني تفيد بأن خلل الميتوكوندريا متورط أيضًا في حالات أخرى
وقال إنه “من المعروف أن خلل الميتوكوندريا متورط في اضطرابات العضلات أو الاعتلال العضلي”. وبالإضافة إلى ذلك، “(أ) شرط يسمى
ولهذه الأسباب قال الدكتور سيجيل:
“من المنطقي بالنسبة لي أن تكون أمراض التنكس العصبي ناجمة عن مرض الميتوكوندريا. الميتوكوندريا هي “مراكز الطاقة” للخلايا ويتسبب خللها في عدم عمل الخلايا وفي الدماغ، فمن المعقول الاعتقاد بأن هذا قد يتسبب في انخفاض “المشابك العصبية” أو الاتصال بين الخلايا.
أظهرت إحدى الدراسات الحديثة أن نشاط الميتوكوندريا زاد في الخلايا العصبية في نماذج الفئران المصابة بمرض الزهايمر، قبل ظهور المرض.
وحدث ذلك جنبًا إلى جنب مع زيادة نشاط الجينات المشاركة في الفسفرة التأكسدية، وهي العملية التي تحدث داخل الميتوكوندريا لإنتاج الطاقة.
وأظهرت تجارب أخرى تبحث في الموصلات بين الخلايا العصبية، والتي تسمى المشابك العصبية، أن الحويصلات المصممة لتفكيك البروتينات تراكمت فيها، مما أثر على الإشارات بين خلايا الدماغ.
لقد كانت “فرط الاستثارة” للخلايا العصبية التي ظهرت قبل ظهور مرض الزهايمر هي محور الأبحاث الحالية.
دراسة نشرت في
قاد هذا البحث البروفيسور ستيوارت ليبتون، الأستاذ والمدير المؤسس لمركز أدوية التنكس العصبي الجديد، معهد سكريبس للأبحاث في لا جولا، كاليفورنيا.
وساهمت في تطوير عقار ناميندا لمرض الزهايمر، والذي يستخدم في المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر المتوسط إلى الشديد لإبطاء تطور الحالة. وهو يعمل عن طريق الحد من النشاط غير الطبيعي في الدماغ.
استخدم الفريق في Scripps Research الآن نماذج الخلايا العصبية – المعروفة أيضًا باسم الخلايا العصبية – المستمدة من خزعات الجلد من 40 شخصًا يعانون من طفرة جينية تسبب مرض الزهايمر أو لا يعانون منها، لإظهار الآلية التي يقوم عليها هذا الخلل في الميتوكوندريا.
علاوة على ذلك، أرادوا إثبات إمكانية إصلاح الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا. وكانت هذه دراسة إثبات المفهوم، والتي نشرت نتائجها في
قام الباحثون بتحليل تحلل السكر والفسفرة التأكسدية في نماذج الخلايا العصبية هذه من خلال النظر إلى البروتينات التي تم التعبير عنها في الخلايا.
ووجدوا أن دورة كريبس، هي العملية التي تحدث في الميتوكوندريا للإنتاج
ثم قاموا بزراعة نماذج الخلايا العصبية في وسائط مختلفة لتثبيط أجزاء مختلفة من دورة كريبس. وقد سمح لهم ذلك بتحديد النقطة التي حدث فيها الاضطراب. واكتشفوا حدوث خلل في تكوين جزيء يسمى السكسينات، وهي نقطة أساسية في الدورة.
وأظهرت تجارب أخرى أن إدخال نظير السكسينات الذي يمكن أن يمر عبر أغشية الخلايا سمح باستعادة إنتاج الطاقة في ثلاثة أرباع المشابك العصبية التي فُقدت فيها الإشارة.
وقال المؤلف الرئيسي لهذه الورقة، البروفيسور ليبتون إم إن تي أن إنتاج الطاقة هو المفتاح لعمل المشابك العصبية. وقال: “نحن نعلم أن المشابك العصبية، وهي الوصلات بين الخلايا العصبية، هي أفضل رابط لمدى الخرف الذي تصاب به بسبب مرض الزهايمر. علاوة على ذلك، نحن نعلم أن المشابك العصبية تتطلب الكثير من الطاقة للحفاظ على بنيتها ووظيفتها.
“عندما اكتشفنا أن التفاعل الكيميائي الجديد الذي اكتشفناه، والذي يسمى بروتين S-nitrosylation (أو “SNOing” بروتين كيميائيًا) كان يزين الإنزيمات المشاركة في إنتاج الطاقة وبالتالي يثبطها، اعتقدنا أن هذا النقص في الطاقة قد يكون ضارًا المشابك العصبية. علاوة على ذلك، أعطانا هذا حافزًا لإنقاذ الطاقة، التي تتشكل في الغالب في الميتوكوندريا أو مصدر الطاقة في الخلية، لإنقاذ المشابك العصبية.
– البروفيسور ستيوارت ليبتون
على الرغم من أنه لا يمكن إعطاء السكسينات والجزيء المستخدم في هذه الدراسة كدواء، إلا أن الفريق يخطط الآن لتطوير هدف دوائي لهذه الآلية.
وأوضح البروفيسور ليبتون: “كما تعلمون، نحن المجموعة التي طورت وحصلت على براءة اختراع لعقار ميمانتين (ناميندا) المعتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، والذي يخفف من هذا النشاط الكهربائي المفرط، على الأقل جزئيًا. نحن نعمل على تطوير أدوية محسنة إلى حد كبير للقيام بذلك والتي تشق طريقها من خلال العملية التنظيمية لإدارة الغذاء والدواء. على سبيل الإفصاح، قمنا بتشكيل شركة صغيرة للتكنولوجيا الحيوية في منطقة بوسطن، تسمى EuMentis Therapeutics, Inc.، للقيام بتطوير هذا الدواء.
“نحن نبحث في المسارات الالتهابية وغيرها من الطرق التي تؤدي إلى تلف الخلايا العصبية في (مرض الزهايمر) وكذلك باستخدام هذه الأنظمة النموذجية البشرية. والأهم من ذلك، أن هذه الخلايا العصبية البشرية حقيقية تم إنشاؤها من الخلايا الجذعية للمريض، لذا فهي تعيد خلق المرض بأمانة في عدة جوانب.
