تناول كميات كبيرة من الملح يرتبط بخطر الإصابة بأمراض المناعة الذاتية

التصلب المتعدد هو مرض مناعي ذاتي مزمن يصيب ما يقرب من 2.8 مليون الأفراد في جميع أنحاء العالم. أثناء التصلب المتعدد، يهاجم الجهاز المناعي الميالين، وهو الغلاف الواقي الذي يغطي الألياف العصبية. تؤدي عملية إزالة الميالين هذه إلى تلف الألياف العصبية والالتهاب والأعراض المرتبطة بضعف العضلات.

تتميز الأمراض المناعية الذاتية، مثل التصلب المتعدد، بخلل في عمل الخلايا المناعية، مما يؤدي إلى استجابة مناعية ضد خلايا وأنسجة الجسم نفسه. وتشمل هذه الخلايا المناعية غير الوظيفية الخلايا التنظيمية التائية، وهي نوع من خلايا الدم البيضاء أو الخلايا الليمفاوية التي تساعد في قمع الاستجابة المناعية الذاتية.

يمكن تصنيف الخلايا التائية بشكل عام إلى مجموعتين بناءً على التعبير عن البروتين CD4+ أو CD8+. يمكن تصنيف الخلايا التائية التي تعبر عن CD4+ على أنها خلايا تائية تنظيمية أو خلايا تائية تقليدية.

تعمل الخلايا التائية التقليدية على تنشيط الاستجابة المناعية ضد الخلايا المصابة أو السرطانية في الجسم. وعلى النقيض من ذلك، تعمل الخلايا التائية التنظيمية في مجرى الدم على قمع نشاط الخلايا التائية التقليدية ضد الخلايا السليمة، وبالتالي تقليل الأضرار الجانبية.

وعلى غرار أمراض المناعة الذاتية الأخرى، أظهرت الدراسات أن الخلايا التنظيمية T في مرض التصلب المتعدد تعاني من خلل وظيفي، مما يؤدي إلى تراجع وظيفتها القمعية. ومع ذلك، فإن المسارات الجزيئية التي تسبب خلل وظيفي في الخلايا التنظيمية T غير مفهومة بشكل جيد.

في حين أن بعض الجينات تجعل الأفراد أكثر عرضة للإصابة بالتصلب المتعدد، فإن العوامل البيئية، مثل تناول كميات كبيرة من الملح، تؤثر أيضًا على قابلية الإصابة بهذه الحالة. تؤثر هذه العوامل البيئية على الاستجابة المناعية من خلال تعديل التعبير عن الجينات المرتبطة بالمناعة.

هناك حاجة إلى مزيد من البحث لفهم كيفية تفاعل العوامل البيئية مع المسارات الجزيئية لتعديل التأثيرات القمعية للخلايا التائية التنظيمية.

يمكن تصنيف الخلايا التائية CD4+ على أنها خلايا ساذجة أو خلايا ذاكرة. تتطور الخلايا الذاكرة من الخلايا التائية النشطة بعد الإصابة الأولية وتساعد في إنتاج استجابة أكثر قوة أثناء الإصابة المستقبلية. وفي حالة الخلايا التائية التنظيمية للذاكرة، تساعد هذه الخلايا في قمع التنشيط المفرط للخلايا التائية المساعدة أثناء الإصابة اللاحقة.

تتضمن الأمراض المناعية الذاتية، مثل التصلب المتعدد، فقدان الوظيفة القمعية للخلايا التائية التنظيمية للذاكرة. ونتيجة لذلك، ركز الباحثون على الخلايا التائية التنظيمية للذاكرة في الدراسة الحالية.

للحصول على مزيد من التبصر في الآليات الكامنة وراء التصلب المتعدد، قارنت الدراسة الحالية الاختلافات في التعبير عن الجينات في خلايا الذاكرة التنظيمية T لدى الأفراد المصابين بالتصلب المتعدد وضوابط الأصحاء.

وجد الباحثون أن جين بروتين إصبع الزنك 1 (PRDM1) في مجال PR كان أحد أكثر الجينات التي تم التعبير عنها بشكل مفرط في كل من خلايا الذاكرة التنظيمية وخلايا الذاكرة التقليدية في مرض التصلب المتعدد.

وقد رافق انخفاض التعبير عن جين ID3 ارتفاع التعبير عن جين PRDM1. ويحافظ جين ID3 على التعبير عن FOXP3، وهو أمر ضروري للحفاظ على الوظيفة القمعية للخلايا التنظيمية T.

يشفر جين PRDM1 بروتين النضج المستحث بواسطة الخلايا الليمفاوية البائية 1 (BLIMP1)، وهو بروتين ينظم وظيفة الخلايا التائية التنظيمية ويساعد منع الاستجابة المناعية الذاتيةيوجد بروتين BLIMP1 في شكلين مختلفين لدى البشر، بما في ذلك الشكل الأصلي كامل الطول والشكل المقطوع، BLIMP1-S.

يتم ترميز BLIMP1-S بواسطة PRDM1-S ويتضمن موقع بداية نسخ ومنطقة محفز مختلفة عن PRDM1-L الأطول الذي يشفر النسخة الكاملة الطول من البروتين. يختلف التعبير عن هذين الشكلين من PRDM1 بين الخلايا المناعية، حيث تعبر الخلايا التنظيمية T عن مستويات أعلى من PRDM1-S مقارنة بـ PRDM1-L في الأفراد الأصحاء.

في الدراسة الحالية، وجد الباحثون أن التعبير عن نسخة PRDM1-S الأقصر ارتفع بدرجة أكبر في الخلايا التائية التنظيمية للذاكرة لدى الأفراد المصابين بالتصلب المتعدد مقارنة بالضوابط الصحية. كان هناك أيضًا زيادة متواضعة في مستويات نسخة PRDM1-L في الخلايا التائية التنظيمية للذاكرة لدى الأفراد المصابين بالتصلب المتعدد.

يميل BLIMP1-S إلى قمع التعبير عن BLIMP1، لكن نسبة PRDM1-S إلى PRDM-L لم تختلف في الخلايا التنظيمية T من مرضى التصلب المتعدد وضوابط الأصحاء. وبالتالي، فحص الباحثون مسارات أخرى يمكن من خلالها أن يؤثر التعبير المرتفع عن PRDM1-S على وظيفة الخلايا التنظيمية T في مرض التصلب المتعدد.

وجد الباحثون أن التعبير عن كيناز 1 المنظم بواسطة الجلوكوكورتيكويد والمصل (SGK-1) كان مرتبطًا بشكل إيجابي بتعبير PRDM1-S في الخلايا التائية المنظمة للذاكرة. أشارت التجارب اللاحقة إلى أن بروتين BLIMP1-S ينظم بشكل مباشر تعبير SGK-1.

الدراسات السابقة وقد أظهرت الدراسات أن جين SGK-1 مرتبط بخلل في الخلايا التنظيمية التائية. وفي الدراسة الحالية، وجد الباحثون أن الإفراط في التعبير عن PRDM1-S، ولكن ليس PRDM1-L، في الخلايا التنظيمية التائية أدى إلى زيادة في التعبير عن SGK-1.

كما أدى الإفراط في التعبير عن PRDM1-S إلى تقليل التأثير القمعي للخلايا التنظيمية T. وقد أدى تقليل التعبير عن جين SGK-1 عن طريق إسكاته إلى تخفيف تأثير الإفراط في التعبير عن PRDM-1 S على ضعف الوظيفة القمعية للخلايا التنظيمية T للذاكرة. ويشير هذا إلى أن زيادة تنظيم PRDM1-S أدت إلى انخفاض الوظيفة القمعية للخلايا التنظيمية T للذاكرة في التصلب المتعدد، وقد تم التوسط في هذه التأثيرات لـ PRDM1-S من خلال جين SGK-1.

ومن الجدير بالذكر أن الزيادة في التعبير عن PRDM1-S وSGK-1 لوحظت أيضًا في الخلايا التنظيمية T لدى الأفراد المصابين بأمراض المناعة الذاتية الأخرى، بما في ذلك الذئبة الحمامية الجهازية (SLE).

بعبارة أخرى، يمكن أن يكون مسار PRDM1-S/SGK-1 آلية جزيئية مشتركة تكمن وراء الخلل التنظيمي في الخلايا التائية في أمراض المناعة الذاتية.

وقد أظهرت الدراسات أن SGK-1 يمنع عامل النسخ FOXO1، لاحقًا مما يؤدي إلى خلل في تنظيم الخلايا التائية. يرتبط تناول كميات كبيرة من الملح الغذائي بـ زيادة خطر الإصابة بأمراض المناعة الذاتية، بما في ذلك التصلب المتعدد.

علاوة على ذلك، وقد أظهرت الدراسات أن التعرض لتركيزات عالية من الصوديوم، مثل تلك المرتبطة بتناول نظام غذائي غني بالملح، يمكن أن يتداخل مع الوظيفة القمعية للخلايا التائية التنظيمية عن طريق تحفيز تنشيط SGK1.

وفي الدراسة الحالية، وجد الباحثون أن التعرض لتركيزات عالية من الصوديوم في المختبر وقد أدى ذلك إلى زيادة التعبير عن PRDM1-S. وأشارت أدلة أخرى إلى أن زيادة تناول الملح أدت إلى تنشيط مسار PRDM1/SGK-1 في الخلايا التنظيمية التائية، مما ساهم في خلل وظائفها.

وفي حين تظهر الدراسة أن مسار PRDM1-S/SGK-1 يرتفع نشاطه في التصلب المتعدد ويساهم بشكل محتمل في خلل وظائف الخلايا التائية التنظيمية في هذه الحالة، لا يمكن استبعاد دور المسارات الأخرى.

علاوة على ذلك، هناك حاجة إلى إجراء تجارب تمنع مسار PRDM1-S/SGK-1 لتحديد ما إذا كان هذا المسار يلعب دورًا سببيًا في التصلب المتعدد.

وأخيرا، أجريت التجارب في الدراسة الحالية باستخدام الخلايا التنظيمية التائية المعزولة من عينات الدم، وتحتاج هذه النتائج إلى التحقق من صحتها في التجارب السريرية.

وقال سوميدا “إن استهداف محور PRDM1-S/SGK1 في مرضى التصلب المتعدد المعرضين للإصابة قد يوقف ويمنع ظهور المرض وتطوره. كما قد يؤدي هذا النهج إلى تطوير علامات خلوية جديدة لتصنيف المرضى وتوجيه خيارات العلاج، مما يساعد في نهاية المطاف في تصميم علاجات أكثر فعالية للتصلب المتعدد”.

وأضاف أن “هناك اتجاهًا آخر للأبحاث المستقبلية يتمثل في استكشاف دور PRDM1-S في أنواع أخرى من الخلايا، وهو ما تمت دراسته بشكل محدود. ونظرًا لارتباطه بأمراض الليمفوما وعدوى فيروس إبشتاين بار (EBV)، فإننا نهدف إلى التحقيق في وظيفته ليس فقط في سياق المناعة الذاتية ولكن أيضًا في الالتهابات الفيروسية وتطور السرطان”.