- مرض الكلى المتعدد الكيسات الوراثي السائد (ADPKD) هو حالة وراثية تهدد الحياة وتنطوي على تكوين أكياس في الكلى وضعف في وظائف الكلى.
- تحدث أكثر من ثلاث من كل أربع حالات من حالات ADPKD بسبب طفرة في جين PKD-1 الذي يشفر بروتين polycystin-1 (PC1).
- يتم شق بروتين PC1 لتشكيل أجزاء من أحجام مختلفة ، بما في ذلك جزء يسمى جزء الذيل الطرفي C (PC1-CTT).
- أظهرت دراسة حديثة باستخدام نموذج ADPKD للماوس أن جزء PC1-CTT يمكن أن يحسن من تطور الخراجات في الكلى ويساعد في الحفاظ على وظائف الكلى..
مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد (
يتميز ADPKD بتطور الأكياس في الكلى وتدهور وظائف الكلى. الطفرات التي تؤثر على بروتين PC1 ، الذي يتم ترميزه بواسطة جين PKD-1 ، هي المسؤولة عن الشكل الأكثر انتشارًا لـ ADPKD.
على الرغم من أن التعبير عن بروتين PC1 غير المتحور يمكن أن يعكس ADPKD في النماذج الحيوانية ، إلا أن طول جين PKD-1 كان عقبة أمام استخدامه في العلاج الجيني.
أ
كشفت الدراسة أيضًا كيف يمكن لجزء CTT أن يساعد في عكس ADPKD.
“يُظهر بحثنا أن جزءًا صغيرًا من بروتين PC1 – فقط 200 من الأحماض الأمينية من نهاية ذيل هذا البروتين – كافية لقمع المرض في نموذج فأر ،” قال الدكتور مايكل كابلان ، الأستاذ في جامعة ييل وقال المؤلف المشارك في الدراسة في بيان صحفي. “سيوفر عملنا رؤى جديدة حول آليات المرض الأساسية لمرض الكلى متعددة الكيسات ويكشف عن طرق جديدة لتطوير العلاجات.”
مرض الكلى المتعدد الكيسات (PKD) هو مرض وراثي يتميز بتطور أكياس مملوءة بالسوائل ، تسمى الأكياس ، في الكلى. هذه الحالة تعيق قدرة الكلى على تصفية الفضلات ويمكن أن تسبب الفشل الكلوي.
يعد مرض الكلى المتعدد الكيسات المهيمن وراثيًا (ADPKD) ، وهو الشكل الأكثر شيوعًا من PKD ، هو أيضًا أكثر الاضطرابات الوراثية التي تهدد الحياة انتشارًا. ينتج ADPKD عن طفرة في جينات PKD1 أو PKD2.
إن وجود نسخة واحدة من الجين المتحور الموروث من أي من الوالدين كافٍ للتسبب في ADPKD.
حوالي 78 ٪ من جميع حالات ADPKD ناتجة عن طفرة في جين PKD1 الذي يشفر بروتين polycystin-1 (PC1). يمكن التعبير عن بروتين PC1 في النماذج الحيوانية التي تم فيها إيقاف تشغيل جين PKD1
أظهرت نماذج الاستزراع الحيواني والخلوي لـ ADPKD اضطرابًا في المسارات الأيضية في هذه الحالة ، بما في ذلك تلك التي تشارك في إنتاج الطاقة. تحدث العديد من هذه العمليات في عضيات الخلية تسمى الميتوكوندريا التي تحول العناصر الغذائية إلى طاقة كيميائية في شكل ATP. يمكن بعد ذلك استخدام ATP لتغذية العمليات البيولوجية المختلفة في الخلية.
أظهرت الدراسات في النماذج الحيوانية ذلك
في الدراسة الأخيرة ، فحص الباحثون الآليات التي يمكن من خلالها للجين PKD1 أن يؤثر على مسارات التمثيل الغذائي.
تم العثور على بروتين PC1 في غشاء الخلية ، ولكن يتم شقها أيضًا لإنتاج شظايا أصغر توضع في الأجزاء الأخرى في الخلية. نظرًا لاضطراب المسارات الأيضية ، ركز الباحثون على جزء محدد من بروتين PC-1 يسمى جزء الذيل الطرفي C (PC1-CTT). يتكون جزء البروتين هذا من 200 حمض أميني ويترجم إلى الميتوكوندريا.
قام مؤلفو الدراسة الحديثة بفحص قدرة هذه القطعة على منع تطور الأكياس في نموذج حيواني من ADPKD.
في هذه الدراسة ، استخدم الباحثون نموذج فأر معدّل وراثيًا من ADPKD لم يعبر عن جين PKD-1.
أفاد الباحثون أن تعبير الجين المشفر لجزء PC1-CTT في هذه الحيوانات ساعد في إبطاء نمو الخراجات والحفاظ على بنية الكلى ووظيفتها. والجدير بالذكر أن مستويات علامات وظائف الكلى في الفئران التي تعبر عن جزء CTT بدون جين PKD-1 كانت مماثلة لتلك الموجودة في الفئران البرية مع جين PKD-1 سليم.
لتحديد المسارات الجزيئية التي تتوسط هذه التأثيرات لجزء PC1-CTT ، قام الباحثون بعد ذلك بفحص تفاعل جزء PC1-CTT مع البروتينات الأخرى في خلايا الكلى. أظهر إنزيم نيكوتيناميد Nucleotide Transhydrogenase (NNT) المترجم في الميتوكوندريا أعلى مستوى من التفاعل مع PC1-CTT. علاوة على ذلك ، يلعب NNT دورًا حيويًا في تقليل الإجهاد التأكسدي ووظائف التمثيل الغذائي الأخرى.
أظهرت التجارب الإضافية التي أجريت على الفئران التي لم تعبر عن جينات NNT و PKD-1 أن التعبير عن جزء PC1-CTT فشل في تقليل تكوين الكيس أو منع التغييرات في بنية الكلى في هذه الفئران. أظهرت الفئران التي تعبر عن كل من جين NNT وجزء PC1-CTT قمع تكوين الكيس والحفاظ على بنية الكلى.
قال الباحثون إن هذه التجارب تشير إلى أن قدرة PC1-CTT على تخفيف حدة ADPKD يتم توسطها من خلال تفاعلها مع NNT.
ثم قام الباحثون بفحص كيفية تأثير جزء PC1-CTT على مستويات الأيض ، وهي المنتجات الوسيطة أو المنتجات النهائية لعملية التمثيل الغذائي ، في نموذج الفئران ADPKD.
أفاد الباحثون أن جزء PC1-CTT ساعد في تطبيع ملف التمثيل الغذائي في الفئران التي تفتقر إلى جين PKD-1 وتقليل علامات الإجهاد التأكسدي.
قال الباحثون إن التعبير عن جزء PC1-CTT في نموذج الماوس ADPKD زاد من تعبير NNT مقارنة بنظرائهم الذين لم يعبروا عن جزء CTT.
كانت هذه النتائج متوافقة مع النتائج التي تم الحصول عليها من العينات البشرية ، حيث أظهرت عينات الأنسجة المأخوذة من كليتي الأفراد المصابين بـ ADPKD مستويات أقل من NNT مقارنة بنظرائهم الأصحاء.
بالإضافة إلى ذلك ، زاد PC1-CTT أيضًا من التعبير عن بعض الإنزيمات المشاركة في الفسفرة المؤكسدة ، المسار المتضمن في إنتاج الطاقة ، في نموذج الماوس ADPKD.
قالت الدكتورة ديان تريولو ، أخصائية أمراض الكلى في مركز هولي نيم الطبي في تينيك ، نيوجيرسي أخبار طبية اليوم أن “أحدث علاجات العلاج تشمل إبطاء تقدم الأكياس ولكن للأسف لم تظهر أنها تمنعها من التكون مما يؤدي في نهاية المطاف إلى مرض الكلى في نهاية المطاف.”
وأضافت: “لقد عزلت الأبحاث السابقة الجينات التي ثبت أنها تسبب ADPKD”. “(توفر الدراسة الحالية) يأمل أطباء الكلى ومرضاهم في علاج محتمل بدلاً من تأخير المرحلة النهائية من مرض الكلى في ADPKD. لقد أظهروا أن التعبير عن الجزء C-terminal من PC1 من خلال التفاعل مع Nicotinamide Nucleotide Transhydrogemase يمكن أن يثبط هذه الأكياس ويحافظ على وظيفة الكلى في أنسجة الفأر. يمنح هذا الأمل لملايين الأشخاص ويظهر مدى أهمية العلاج الجيني ليس فقط لـ ADPKD ولكن للعديد من الأمراض الأخرى أيضًا “.
