تنتمي المستقبلات الشمية للإنسان إلى عائلة ضخمة من البروتينات تُعرف باسم المستقبلات المقترنة ببروتين G (GPCRs). تقع هذه البروتينات داخل أغشية الخلايا ، وتساهم في مجموعة واسعة من العمليات الفسيولوجية من خلال اكتشاف جميع أنواع المنبهات ، من الضوء إلى الهرمونات.
على مدى العقدين الماضيين ، حدد الباحثون هياكل مفصلة لعدد متزايد باستمرار من GPCRs – ولكن ليس للمستقبلات الشمية فيما بينها. للحصول على مستقبلات كافية لهذه الدراسات ، يجب على الباحثين إنتاجها في الخلايا المستنبتة. ومع ذلك ، فإن المستقبلات الشمية ترفض عمومًا أن تنضج بشكل صحيح عندما تنمو خارج الخلايا العصبية الشمية ، موطنها الطبيعي.
للتغلب على هذه المشكلة ، بدأ ماتسونامي وكلير دي مارش ، الذي كان باحثًا مساعدًا في مختبر ماتسونامي ، في استكشاف إمكانية التغيير الجيني للمستقبلات الشمية لجعلها أكثر استقرارًا وأسهل للنمو في الخلايا الأخرى. انضموا إلى آشيش مانجليك ، عالم الكيمياء الحيوية في جامعة كاليفورنيا ، سان فرانسيسكو ، وكريستيان بيلسبول ، أحد كبار العلماء في مختبر مانجليك.
على الرغم من تقدم هذا الجهد ، قرر الفريق إعطاء حقنة أخرى لاستخراج أحد المستقبلات الطبيعية. يتذكر مانجليك التفكير “من المحتمل أن يفشل مثل أي شخص آخر”. “(لكن) يجب أن نحاول ذلك على أي حال.”
قاموا بتحسين فرصهم عن طريق اختيار مستقبل الرائحة ، OR51E2 ، الموجود أيضًا خارج الأنف – في الأمعاء والكلى والبروستاتا والأعضاء الأخرى. من خلال جهود Billesbølle الدقيقة ، تمكنوا من الحصول على ما يكفي من OR51E2 للدراسة. ثم قاموا بتعريض المستقبل لجزيء رائحة عرفوا أنه اكتشفه: بروبيونات ، وهو حمض دهني قصير ينتج عن التخمير.
لتوليد صور مفصلة للمستقبلات والبروبيونات المقفلة معًا ، التفاعل الذي يؤدي إلى إطلاق خلية عصبية حسية ، استخدموا المجهر الإلكتروني بالتبريد ، وهو تقنية تصوير متطورة تلتقط لقطات من البروتينات التي تم تجميدها بسرعة.
وجد الفريق أنه داخل بنية الجزيئات المتشابكة ، احتجز OR51E2 بروبيونات داخل جيب صغير. عندما قاموا بتوسيع الجيب ، فقد المستقبل الكثير من حساسيته تجاه البروبيونات ولجزيء صغير آخر ينشطه عادة. فضل المستقبل المعدل جزيئات الرائحة الأكبر ، مما أكد أن حجم وكيمياء الجيب الملزم يضبطان المستقبل للكشف فقط عن مجموعة ضيقة من الجزيئات.
كشف التحليل الهيكلي أيضًا عن حلقة صغيرة ومرنة فوق المستقبل ، والتي تغلق مثل غطاء على الجيب بمجرد ارتباط جزيء الرائحة بداخله. يشير الاكتشاف إلى أن هذه القطعة الحلقية شديدة التغير قد تساهم في قدرتنا على اكتشاف كيمياء متنوعة ، وفقًا لمانجليك.
المنطق الكامن وراء الرائحة
وقد لا يزال لدى OR51E2 أسرار أخرى لمشاركتها. على الرغم من أن الدراسة ركزت على الجيب الذي يحمل البروبيونات ، إلا أن المستقبلات قد تمتلك مواقع ارتباط أخرى للروائح الأخرى ، أو للإشارات الكيميائية التي قد تواجهها في الأنسجة خارج الأنف ، كما يقول الباحثون.
وقال ناجاراجان فايدي ، الكيميائي الحسابي في معهد بيكمان للأبحاث بمدينة الأمل والذي عمل أيضًا على الدراسة ، إن الصور المجهرية كشفت أيضًا عن بنية ثابتة فقط ، لكن هذه المستقبلات ديناميكية في الواقع. استخدمت مجموعتها عمليات المحاكاة الحاسوبية لتصور كيف ربما يتحرك OR51E2 عندما لا يكون متجمدًا.
